Pilotaż testu HPV-DNA: bliżej przełomu w profilaktyce raka szyjki macicy.

Test w kierunku wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV-DNA) częściej niż badanie cytologiczne wykrywa zmiany przedrakowe i raka szyjki macicy. — Ma on o wiele większą czułość, bo przekraczającą 90 proc. — wyjaśnia prof. Andrzej Nowakowski.

Z ekspertem rozmawiamy o możliwości wprowadzenia testu HPV-DNA do masowych badań przesiewowych w Polsce. Mógłby się on przyczynić do zmniejszenia zachorowalności na raka szyjki macicy w Polsce.

O KIM MOWA

Dr hab. n. med. Andrzej Nowakowski, prof. NIO-PIB, jest specjalistą położnictwa i ginekologii oraz ginekologii onkologicznej, kierownikiem Poradni Profilaktyki Raka Szyjki Macicy w Zakładzie Profilaktyki Nowotworów Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego oraz kierownikiem Centralnego Ośrodka Koordynującego Program Profilaktyki Raka Szyjki Macicy.

Na czym polega program profilaktyki raka szyjki macicy w Polsce?

Program polega na wykonywaniu przesiewowych badań cytologicznych szyjki macicy z ewentualną weryfikacją kolposkopowo-cytologiczną w przypadku wyników nieprawidłowych. Jego celem jest wykrywanie stanów przednowotworowych i wczesnych postaci raka. Dzięki skutecznemu ich leczeniu jesteśmy w stanie zatrzymać postęp choroby i zapobiec rozwojowi zaawansowanego nowotworu u danej pacjentki. Natomiast w aspekcie epidemiologicznym możemy zmniejszyć zarówno zachorowalność, jak i umieralność z powodu raka szyjki macicy.

W programie oferowane są kobietom w wieku 25-59 lat badania cytologiczne w odstępach trzyletnich, a w grupach ryzyka — corocznie. Narodowy Fundusz Zdrowia kilkanaście lat temu zaliczył do grupy ryzyka kobiety zakażone HIV, HPV oraz przyjmujące leki immonosupresyjne.

Teoretycznie, profilaktyczną cytologię można wykonać w każdej poradni ginekologiczno-położniczej posiadającej kontrakt z NFZ, ale z ok. 2,5 tys. takich placówek aktywnie bierze udział w programie tylko 2 tys. Inne poradnie nie pobierają rozmazów w ramach programu, lecz w ramach procedur ambulatoryjnej opieki specjalistycznej i te badania nie są niestety rejestrowane. Kontrakt z NFZ na realizację programu profilaktyki raka szyjki macicy posiada także ok. 200-300 poradni podstawowej opieki zdrowotnej zatrudniających położne, ale tylko ok. 100 z nich jest aktywnych w programie.

Dla kobiet z nieprawidłowym wynikiem cytologii, w zależności od zaawansowania stwierdzonych zmian, ustalony został algorytm postępowania. Obejmuje on powtórzenie rozmazu za 6 miesięcy lub skierowanie na badanie kolposkopowe w ramach tzw. diagnostyki pogłębionej.

Czy program ten spełnia wszystkie kryteria zorganizowanego programu badań przesiewowych?

Obecny program profilaktyki raka szyjki macicy w Polsce tylko częściowo spełnia kryteria zorganizowanego programu badań przesiewowych, określone w europejskich wytycznych. W krajach, które prowadzą najbardziej skuteczne i efektywne badania przesiewowe— także pod względem finansowym — kobiety są na nie aktywnie zapraszane. W Polsce od 2016 r. decyzją Ministerstwa Zdrowia nie są wysyłane centralnie zaproszenia na takie badania przesiewowe, jak cytologia i mammografia. W trybie zaproszeń nadal jest natomiast wypełniany program profilaktycznej kolonoskopii, co stanowi pewną rozbieżność w realizacji obu programów.

Jaka jest skuteczność cytologii w wykrywaniu zmian przednowotworowych i wczesnej postaci raka szyjki macicy?

To zależy od kraju, ośrodka, praktyki klinicznej i przede wszystkim kontroli jakości w danym programie profilaktyki. W przypadku testów przesiewowych musimy posługiwać się odpowiednimi parametrami, które określają ich jakość. Jednym z nich jest czułość, czyli zdolność do wykrywania danej cechy czy choroby. W badaniach profilaktycznych w kierunku raka szyjki macicy zależy nam na wykrywaniu zaawansowanych stanów przedrakowych, czyli dysplazji średniego i dużego stopnia, aktualnie klasyfikowanych łącznie jako zmiany śródnabłonkowe dużego stopnia.

Średnia czułość cytologii w wykrywaniu tych zmian oscyluje od 60 do 70 proc., choć są ośrodki i kraje, w których jest ona wyższa lub znacznie niższa. Natomiast nigdy nie przekracza 70-80 proc. w skali zorganizowanego programu przesiewowego raka szyjki macicy, dlatego że to badanie nie jest doskonałe. Cytologia jest obarczona subiektywnością oceny przez oko ludzkie. Mogą się też zdarzyć pewne „potknięcia” podczas pobierania materiału. Znaczenie ma również natura choroby, jej rozwój w kanale szyjki macicy, a także postać gruczołowa nowotworu, która jest trudna do wykrycia w standardowych badaniach cytologicznych.

Istnieją badania mające większą niż cytologia skuteczność w wykrywaniu stanów przedrakowych i raka szyjki macicy?

Jeśli weźmiemy pod uwagę parametr, jakim jest czułość, to takimi badaniami są testy molekularne wykrywające zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), który stanowi główną przyczynę rozwoju raka szyjki macicy. Mają one o wiele wyższą czułość niż cytologia, bo przekraczającą 90 proc., a w niektórych badaniach klinicznych, które się odbyły, zbliżała się ona nawet do 100 proc.

Ale czułość nie jest jedynym parametrem określającym wartość testów przesiewowych. Kolejnym jest swoistość, która określa skalę wyników fałszywie dodatnich. W przypadku technologii molekularnej należy się spodziewać nieco niższej swoistości niż cytologii, czyli wyższego odsetka wyników fałszywie dodatnich oraz takich, które będą wymagały dodatkowej weryfikacji.

Na rynkach całego świata jest dostępnych wiele rodzajów badań HPV-DNA, niektóre dane wskazują, że nawet ok. 300-400. Jednak tylko kilkadziesiąt z nich zostało zwalidowanych oraz sprawdzonych w warunkach klinicznych — cechują się odpowiednimi poziomami czułości i swoistości klinicznej. Parametry te już ponad 10 lat temu określił holenderski wirusolog i patolog Chris Meijer i wsp. Obowiązują one dla wszystkich nowo rejestrowanych testów.

Czy wskazania do wykonania testu HPV-DNA są takie same, jak w przypadku cytologii?

Jeszcze kilka lat temu głównym zastosowaniem testów HPV-DNA była weryfikacja rozmazów typu ASC-US, zawierających atypowe komórki nabłonka płaskiego o nieokreślonym znaczeniu. Obecnie w bogatych krajach, które prowadzą dobre programy profilaktyczne, testy HPV-DNA zaczynają wypierać badanie cytologiczne jako test przesiewowy w kierunku raka szyjki macicy. W niektórych państwach przyjęto model „co-test”, czyli wykonywanie równolegle badania cytologicznego i testu HPV-DNA. Natomiast zdecydowana większość krajów, które unowocześniają swoje programy profilaktyczne, zamieniła podstawowy test przesiewowy, jakim była cytologia — czy to konwencjonalna, czy tzw. cienkowarstwowa, czyli pobierana na podłoże płynne — na test HPV-DNA. Do tych krajów należą chociażby: Holandia, Włochy, Wielka Brytania, Norwegia i inne kraje skandynawskie, Turcja i Australia. Jesteśmy więc świadkami małego przełomu w profilaktyce wtórnej raka szyjki macicy, gdyż badania przesiewowe są uzupełniane o nowe, bardzo czułe technologie.

Jest szansa, że także w Polsce test HPV-DNA będzie stosowany jako badanie przesiewowe w kierunku raka szyjki macicy?

Z kilku względów mam podstawy sądzić, że tak. Test molekularny w kierunku wirusa brodawczaka ludzkiego został ujęty w Narodowej Strategii Onkologicznej, która zakłada szereg zmian w polskiej onkologii, także w zakresie profilaktyki. Jednak zgodnie z zaleceniami europejskimi, każdy kraj, który planuje wprowadzić tę technologię do badań przesiewowych, powinien wykonać pilotaż. Jego celem jest ocena skuteczności testu HPV-DNA w codziennej praktyce klinicznej w danym kraju oraz pewnych aspektów organizacyjnych w zakresie służby zdrowia, chociażby diagnostyki pogłębionej, badań kolposkopowych i innych parametrów, także tych finansowych. W Polsce właśnie znajdujemy się na takim etapie.

Mam przyjemność prowadzić pilotaż badań HPV-DNA, który rozpoczęliśmy w Narodowym Instytucie Onkologii jesienią 2019 r. W czerwcu 2021 r. przedstawiliśmy pierwsze wyniki tzw. analizy pośredniej na konferencji EUROGIN (ang. European Research Organisation on Genital Infection and Neoplasia). Wyniki tej i kolejnych analiz mam nadzieję sukcesywnie prezentować. Na etapie tej wstępnej analizy, obejmującej grupę blisko 2,5 tys. kobiet, test HPV-DNA okazał się ok. 3-krotnie skuteczniejszy w wykrywaniu zaawansowanych zmian śródnabłonkowych szyjki macicy niż cytologia na podłożu płynnym, stosowana w naszej poradni i pracowni cytologicznej NIO-PIB. Tej wiosny do pilotażu dołączyły inne ośrodki, a już niebawem dojdą kolejne. Obecnie testy HPV-DNA w ramach tego pilotażu można wykonać w kilkunastu ośrodkach w całym kraju.

Ile kobiet wzięło do tej pory udział w pilotażu badań HPV-DNA w Polsce?

Do 13 sierpnia wykonaliśmy blisko 10 tys. badań. Grupa, którą planujemy przebadać, liczy ponad 33 tys. kobiet. Pandemia nie ułatwia niestety rekrutacji i przebiega ona wolniej niż zakładaliśmy, ale uruchomiliśmy w instytucie specjalną infolinię dla kobiet, które chcą się zgłosić do pilotażu: +48 608 668 696.

Do jakiej grupy kobiet jest adresowany pilotaż badań HPV-DNA?

Pilotaż jest adresowany do ubezpieczonych kobiet między 30. a 59. rokiem życia, które w ciągu ostatnich trzech lat — lub ostatnich 12. miesięcy, jeśli pochodzą z grupy ryzyka — nie wykonywały badań przesiewowych w programie profilaktyki raka szyjki macicy. To jest w zasadzie jedyne kryterium włączenia.

Zalecamy kobietom zgłoszenie się na badanie w pierwszej fazie cyklu, optymalnie ok. 5 dni po zakończeniu miesiączki. Przez okres kilku dni poprzedzających pobranie rozmazu należy powstrzymać się od współżycia, nie stosować dopochwowych leków, irygacji czy globulek. Jeśli pacjentka ma aktualnie stan zapalny pochwy czy upławy, to przed wykonaniem badania przesiewowego najlepiej je wyleczyć.

Jak przebiega badanie pilotażowe?

Pilotaż jest badaniem z randomizacją, czyli losowym doborem uczestniczek do dwóch jego ramion. Uczestniczka ma 50 proc. szans, że trafi do grupy, w której stosuje się badanie HPV-DNA. Nic nie traci biorąc udział w pilotażu, ponieważ albo będzie miała wykonane wysokiej jakości badanie cytologiczne, albo trafi do ramienia eksperymentalnego, gdzie pierwszym etapem jest wykonanie testu HPV-DNA. W przypadku testu wymazy są pobierane przez lekarzy ginekologów lub położne w taki sam sposób, jak w badaniu cytologicznym. W każdym z ośrodków, który bierze udział w pilotażu, jest prowadzona kontrola jakości tych badań.

Jakie jest postępowanie w przypadku dodatniego wyniku testu HPV-DNA?

Jeśli wynik testu HPV-DNA okaże się dodatni, z tej samej próbki wykonywany jest cienkowarstwowy rozmaz cytologiczny. Jak już wspomniałem, swoistość testu HPV-DNA nie osiąga 100 proc., co oznacza, iż jego dodatni wynik nie zawsze oznacza istnienie zmian przedrakowych na szyjce macicy. W części przypadków te bezobjawowe zakażenia HPV ustępują bez konsekwencji, a u części kobiet zmiany przedrakowe rozwiną się dopiero w przyszłości. Dlatego konieczna jest dalsza weryfikacja tych dodatnich testów i opiera się ona na wykonaniu wysokiej jakości cienkowarstwowego rozmazu cytologicznego.

Jeśli wynik cytologii jest nieprawidłowy, pacjentka jest kierowana na kolposkopię z pobraniem wycinka do weryfikacji histopatologicznej. Natomiast jeśli wynik testu HPV-DNA jest dodatni, a cytologia jest prawidłowa, pacjentka jest zapraszana za pół roku na cytologię cienkowarstwową. Dalsze postępowanie zależy od jej wyniku. W przypadku wyniku dodatniego wykonujemy weryfikację kolposkopowo-histologiczną. Pierwotny protokół pilotażu został uzupełniony o badania immunocytochemiczne CINtec Plus oraz test metylacyjny QIAsure, których wartość diagnostyczną chcemy sprawdzić w programie profilaktyki.

Badania te są wykonywane równolegle w przypadku dodatniego wyniku HPV-DNA i dwóch prawidłowych cytologicznych rozmazów cienkowarstwowych uzyskanych w odstępie 6 miesięcy, aby maksymalnie zabezpieczyć HPV-dodatnie pacjentki przed fałszywie ujemnymi wynikami cytologii. Dodatni wynik któregokolwiek z tych badań jest wskazaniem do kolposkopii z weryfikacją histopatologiczną. W przypadku wyników ujemnych zapraszamy kobietę za 3 lata na kolejne badanie przesiewowe.

Jeśli pacjentka trafi do ramienia HPV-DNA i wynik testu jest ujemny, to ryzyko rozwoju raka w ciągu 5 lat jest bardzo niskie i dlatego zapraszamy ją na kolejne badanie po tym czasie. Ten długi interwał dla testów HPV-DNA jest standardem na świecie.

Lista ośrodków realizujących pilotaż badań HPV-DNA o akronimie HIPPO

Pilotaż zastosowania badania molekularnego w kierunku wirusa brodawczaka ludzkiego wysokiego ryzyka (HPV HR) jako nowego testu przesiewowego w programie profilaktyki raka szyjki macicy w Polsce jest realizowany od 28 października 2019 r. Udział w nim jest bezpłatny dla kobiet uprawnionych do świadczeń w ramach Narodowego Funduszu Zdrowia. Obecnie pilotaż realizuje 14 ośrodków z województw: mazowieckiego, zachodniopomorskiego, świętokrzyskiego i śląskiego. Ich lista znajduje się na stronie www.profilaktykaraka.coi.waw.pl. Zakończenie projektu planowane jest na 2022 r.

Ośrodki realizujące pilotaż badań HPV-DNA (dane z 24 września):

Województwo mazowieckie:

1. Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowy Instytut Badawczy, 02-781 Warszawa, ul. Roentgena 5, tel. 608 668 696.
2. Centrum Medyczno-Diagnostyczne, 08-110 Siedlce, ul. Kleeberga 2, tel. 25 633 35 55.
3. Centrum Medyczno-Diagnostyczne, 05-300 Mińsk Mazowiecki, ul. Dąbrówki 52, tel. 25 633 35 55.
4. Centrum Medyczno-Diagnostyczne, 05-311 Dębe Wielkie, ul. Szkolna 17, tel. 25 633 35 55.
5. Mazowiecki Szpital Wojewódzki, 08-110 Siedlce, ul. Poniatowskiego 26, tel. 25 640 33 01.

Województwo śląskie:

1. Supra-Med, 43-365 Wilkowice, ul. Wyzwolenia 18, tel. 33 822 77 22.
2. Supra-Med, 43-309 Bielsko-Biała, ul. Olszówka 10A, tel. 33 822 77 77.
3. Poradnia Ginekologiczno-Położnicza „K na Żeromskiego”, 44-300 Wodzisław Śląski, ul. Żeromskiego 18A, tel. 32 455 35 65.
4. Centrum Medyczne, 44-200 Rybnik, ul. Byłych Więźniów Politycznych 3, tel. 32 432 94 38.
5. Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej JARO, 44-304 Wodzisław Śląski, ul. św. Wawrzyńca 1, tel. 32 456 90 16.
6. Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej EVA, 42-700 Lubliniec, ul. Oświęcimska 15, tel. 34 351 16 97.
7. Przychodnia SIKORNIK, 44-100 Gliwice, ul. Rybitwy 2, tel. 32 232 21 97.

Województwo świętokrzyskie:

1. Świętokrzyskie Centrum Onkologii, 25-735 Kielce, ul. Artwińskiego 3, tel. 609 990 033.

Województwo zachodniopomorskie:

1. „Szpital w Szczecinku”, 78-400 Szczecinek, ul. Kościuszki 38, tel. 94 372 67 80.

Źródło: Puls Medycyny

ROZMAWIAŁA MONIKA MAJEWSKA   opublikowano: 30-09-2021,